證券時報網
安仲文
2024-10-17 06:52
證券時報記者 潘玉蓉
近期，多地報道支原體感染引發肺炎案例增加，阿奇霉素、鹽酸氨溴索等成為處方上的?？?。對于這些藥物，如何在仿制藥和原研藥之間做選擇，成為群眾關心的話題。
當前，進入國內醫院集采系統的仿制藥，都需通過國家藥監局“一致性評價”。理論上，過評藥在生物等效性上與原研藥應相差不大。然而，生物等效并不代表臨床等效，從臨床反饋來看，一些過評藥在吸收、藥效等方面與原研藥仍然存在差異。
這些差異是如何形成，又是如何被疊加？隨著過評藥越來越多，仿制藥在過評之后的持續監管，對于保障群眾用藥品質更有實際意義，如何避免“一致性評價”變為“一次性評價”？證券時報記者就此采訪了醫藥界人士。
差別來自哪里？
近日，記者走訪深圳醫院呼吸科、藥房了解到，整體上，國產的仿制藥被患者接受程度越來越高，仍有部分患者堅持選擇進口的原研藥，尤其在兒童危急病癥或者風險較高的手術治療中，原研藥物更受患者信賴。
以阿奇霉素為例，有呼吸科醫生表示，一些患者對仿制藥和原研藥的效果存在體感差異。一位三甲醫院藥房人員給記者的解釋是“因為個人體質存在差異”，即每個人對藥物的吸收程度不同。
從事生物科研及生產的古特生物CEO秦永發對記者表示，國產藥與原研藥本身的物理特性并沒有差異，但大家感受不同，主要與吸收度有關，其中一個重要的差異是藥物晶型不同。
藥物晶型是藥物分子在固態中以一定的規律排列形成的晶體結構。同一藥物的不同晶型，在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效。秦永發表示，一些吸收利用度差一點的仿制藥，采取加量的方式也可達到同樣的治療效果，但吸收曲線和原研藥會有區別。
華南一家國有藥品質量檢測機構人士表示，除了技術上的差異，為控制成本，一些仿制藥廠在制備工藝、生產設備和原研藥不盡相同，采用的輔料來源、輔料種類和配比也有所不同，從而導致了仿藥在口感、療效等方面與原研藥存在差異。
比如，同樣是阿奇霉素，仿制藥對標的原研藥質量標準是一個區間指標，比如95%-105%都屬合格，原研藥可能做到102%，國內藥企做到97%，均屬于合理差異，但每一個項目產生的合理差異在多個項目累積之后，差距便會越來越大。
還有制藥行業人士對記者指出，仿制藥所做的生物等效性實驗具有一定局限性，存在樣本覆蓋偏差的問題。比如，生物等效性實驗通常選擇18-40歲的健康人群，而在臨床上，很多患者是老年人、兒童、孕婦和疾病患者等特殊人群，在青壯年人群中實現的生物等效性，在所有人群中未必適用。此外，生物等效性實驗還存在參與人的數量有限等問題，導致對個體差異的反映數量有限。
追趕原研藥
仿制藥是指具有和原研藥相同的活性成分、劑型、規格、適應癥等特征的藥品。我國是仿制藥大國，已經批準上市的化學藥品中，仿制藥占比高達95%以上。
原研藥要經過大規模隨機雙盲三期臨床試驗，在確定藥物療效顯著、不良反應在可接受范圍內后，才可上市。原研藥專利到期后，會公開有效成分的分子結構、劑量和理化特性，仿制藥企的進入，能快速地讓藥物價格大幅下降，但原研藥背后整套的制劑方法、藥品生產線管理和技術人才團隊的經驗，則難以被仿制。
上述藥品質量檢測機構人士形容，做制劑就跟做飯是一樣的道理：同樣是做宮保雞丁，配方是公開的，但每個城市的味道不一樣，每個人的食用體驗也不一樣。
近年，我國仿制藥上市標準經歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。2015年，我國把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市的審批標準，此后，我國仿制藥企以原研藥品質為“錨”，進行了多方面的追趕。2016年，國務院出臺《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，要求仿制藥的相關指標與原研藥保持一致，此舉讓仿制藥在臨床上實現與原研藥的相互替代，不僅節約了醫療費用，也提升了我國仿制藥質量和制藥行業的整體發展水平，保證了公眾用藥安全。
一家位于上海、向全球供應仿制藥的藥企人士對記者表示，如果說十年前（一致性評價制度實施之前）國內仿制藥企業水平，大多數只能打20分，少數企業可以達到60分，那么一致性評價制度實施之后，絕大多數企業都能達到60分以上，80-90分的企業也有幾百家。一致性評價制度的實施，讓我國制藥企業的整體水平上了臺階，不少仿制藥公司在出口全球方面也露出頭角。
秦永發也表示，近年來國內的藥企已逐漸將生物等效性做上來了，但要和原研藥相媲美，還需要有個過程。
防止一致性評價
淪為“一次性評價”
一致性評價制度的實施，為仿制藥確定了“參照系”，保障了大眾的用藥安全。但通過一致性評價只是仿制藥上市的起點，一次達標，能否代表后續皆達標？隨著過評藥越來越多，關注仿制藥過評之后的質量表現，變得更有實際意義。
有制藥行業人士在采訪中透露，一些藥品在通過一致性評價、進入集采之后，常常會以更改包裝、改換輔料等方式來壓降成本、提高利潤。雖然這些變更也需要做驗證實驗，但是這種變更次數過多之后，對藥品質量和療效的影響值得關注。
延長有效期是過評藥較為常見的變更申請。由于仿制藥在注冊申報時所獲得的穩定性數據有限，導致過評品種獲批的有效期一般較短，藥企為了延長產品在市場上的銷售時間，在取得更多的穩定性數據后，通常會向監管部門提交延長有效期的備案申請。
山東省食品藥品評審查驗中心曾經對該省通過一致性評價的藥品備案變更申請進行分析，介紹了延長有效期申請中發現的問題。
比如，根據規定，對仿制藥進行穩定性考察研究時，應采用三批商業化規模生產的樣品，但為了延長有效期審批申請能盡快獲批，部分申請人會采用注冊批樣本，或者是申請仿制藥一致性評價的工藝驗證批樣本。該中心提示，不按規定使用三批商業化規模生產樣品的申請人，應提供充分的理由和依據。
如何確保過評藥的質量與療效始終與原研藥保持一致，避免一致性評價淪為“一次性評價”，藥品監督管理部門不斷推出相關措施。2023年以來，國家藥監局先后發布《藥品上市許可持有人落實質量安全主體責任監督管理規定》、《藥品上市許可持有人生產現場檢查指南》，要求藥品上市許可持有人嚴格落實主體責任，按照經批準的處方工藝合法合規地展開生產活動，并根據法律法規開展變更研究，謹慎評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。
一位省級藥監局人士對記者表示，近年地方藥品監督管理部門通過創新監管方式，提升風險識別能力，推動藥企合規生產經營，系列改進措施已經安排，取得顯著成效還需要時間，但藥品安全容易引發輿情事件，關系行業聲譽，現在只能“多做，少說”。
